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老鼠的克星还是不少的，比如说护理，猫头鹰，蛇等等。猫也是老鼠的一大克星。但是现在很多猫都是当宠物养，已经没有了吃老鼠的习性。
狐狸：听觉精准嗅觉敏锐，非常机灵警惕，是消灭老鼠的一把好手。但长久以来口碑不佳，说到它通常多与狡诈鬼祟相关，在神话故事中也多以狐仙或狐狸精被定位角色。更悲剧的是，狐狸皮毛由于细柔丰厚，灵活光润，色泽美观，御寒性好被视为皮毛上品，狐狸因此也称为猎人钟爱的狩猎对象，如今野生狐狸已经非常少见了。
猫头鹰：这是一种习惯于昼伏夜出的猛禽，目光敏锐无比，飞行的时候悄无声息，猫头鹰捕鼠的效率极高。根据统计，一只成年猫头鹰一年可消灭1000多只老鼠。然而在中国多个地方，猫头鹰被认为具有特殊功效，被人们大量猎杀，这导致猫头鹰的数量急剧减少，如今猫头鹰已是国家二级保护动物。
蛇类：众所周知，蛇是老鼠的死敌，基本上绝大部分的蛇都会以老鼠为食，不论毒蛇还是无毒蛇，老鼠都是蛇的最爱口粮。但不幸的是，人们对老鼠没有多大兴趣，对蛇却是垂涎三尺，通常是食用和药用，这导致很多蛇被大量捕杀，并且奇特的是，越毒的蛇就越被认为有奇效，越被人稀罕。而在蛇大量减少的地方，老鼠通常十分猖獗。
黄鼬：俗称黄鼠狼，在中国不少地方也叫黄大仙，它最主要的食物就是老鼠，多年它来一直背负着“偷鸡贼”的不雅外号，真是天大的冤枉。黄鼬是鼬科家族的一员小将，这个家族最著名的就是俗称平头哥的蜜獾。黄鼬身体灵活精力无穷，能轻松干掉自己几倍重的兔子，它是不折不扣的灭鼠第一高手，能钻入老鼠的洞穴让它无处可逃。而最令人不可思议的是，曾经有人见过黄鼬在抓到老鼠后，并不直接咬死，而是咬断老鼠四肢让其无法逃走，等黄鼬饥饿的时候再吃!
如果出现鼠灾的话，可以使用天敌的方法来进行消灭老鼠。